materi kuliah flavanoid

FLAVANOID

            Flavanoid terdapat secara universal pada tanaman sebagai kelompok tunggal senyawa cincin oksigen yang terbesar. Tidak ada benda yang begitu mencolok seperti flavanoid yang memberikan konstribusi keindahan dan kesemarakan pada bunga dan buah-buahan di alam.

Kegunaan Flavanoid

            Flavanoid secara luas digunakan oleh tumbuhan dalam banyak fungsi termasuk menghasilkan pigmen kuning atau merah/biru pada bunga dan melindungi dari serangan mikroba dan serangga. Distribusi yang meluas dari flavanoid, variasi dan toksisitasnya relative rendah dibandingkan komponen tumbuhan yang lain (untuk alkaloid). Flavanoid menunjukkan aktivitas anti alergi, antiinflamasi, anti mikroba dan anti kanker. Sebagai tambahan, flavanoid juga menunjukkan aktivitas yang kuat sebagai anti oksidan, melindungi dari oksidasi dan kerusakan radikal bebas.

            Konsumen dan pabrik makanan telah tertarik pada flavanoid karena sifat pengobatan/medikasinya, khususnya flavanoid potensial dalam mencegah kanker dan penyakit kardiovaskuler. Juga digunakan sebagai nutrient dan vitamin.

Struktur Dasar Flavanoid

            Senyawa flavanoid adalah senyawa yang mengandung cis terdiri atas dua inti fenolat yang dihubungkan dengan tiga satuan karbon. Cincin A memiliki karateristik bentuk hidroksilasi phloroglusinol atau resorsinol, dan cincin B, biasanya 4-,3,4- atau 3,4,5-terhedroksilasi.

 

       C – C - C                     

Kerangka dasar flavanoid

 

    C­₆(A) – C₃               

                   OH

Struktur dasar flavanoid

Stereokimia Senyawa Flavanoid

            Flavon dan khalkon tidak memiliki atom karbon asimetri hingga tidak ada masalah stereokimia. Flavanon mengandung satu pusat asimetri dan dapat berada dalam bentuk (+) dan (-). Kebanyakan flavanon alam adalah putar kiri dan memiliki konfigurasi –S. Stereokimia flavanon dan 3-hidroksiflavanon (dihidroflavanol) telah ditentukan dengan metoda dalam mana stereokimia katekhin terlibat. (+) –Katekhin dan (-) –epikatekhin adalah diastereomer berbeda dalam kedudukan gugus 2–aril dan 3-hidroksil.

            Struktur katekhin telah ditentukan dengan metoda konvensional : (a) peleburan alkali menghasilkan phloroglusinol dan asam 3,4-dihidrobenzoat (asam protokatekuat); dan (b) reduksi katekhin tetrametil eter, diikuti dengan metilasi fenol yang dihasilkan, diperoleh 1-(2,4,6-trimetoksifenil) -3-(3,4-dimetoksifenil) propane. Meskipun pengamatan tersebut dapat dibantu oleh tiga struktur namun struktur flavan epikatekhin dibuktikan berdasarkan pembuatannya (sebagai bentuk (±) secara reduksi katalitik sianidin klorida).

Mekanisme dasar biosintesis senyawa Flavanoid

            Tahapan dasar yaitu tiga unit asetat yang tergabung pada cincin A dan fragmen P-koumaril –CoA yang akan berkondensasi dengan tiga unit malonil Ko-A sehingga menghasilkan khalkon yang merupakan zat antara pertama yang teridentifikasi. Khalkon akan mengalami hidroksilasi dengan gugus-gugus hidroksi yang dikonversikan ke 5,7-dihidroksi flavanoid (flavanon) dengan bantuan enzim khalkon isomerase. Flavanon akan mengalami hidroksilasi pada C­₃ dan menghasilkan dihidrokaempferol secara stereospesifik yang dikatalisis oleh suatu oksigenasi yang spesifik. Dihidrokaempferol merupakan prekusor yang sangat bagus dan berperan penting dalam pembentukan metabolit-metabolit lainnya seperti katekhin, sianidin dan kuersitin.

Tahapan Biosintesa Flavanoid

                                                                                                                          

Fenilalanin                                                                                                                            OH

                                                                  OH                                                   SCOA

                                                                                                   CH₂                         II                                          

Asam sinimat                                                         HO₂C              COSCOA       O

                                COA.S                                                                                 II

                                                            Malonil-CoA                                   O                                          OH

                                           II

                                           O                                                       OH                   HO               OH

                                P-KUMARIL-CoA                               HO             O                             H₂O           4            2

                                                                                       2              3

        HO        O                                                          3                                                I      II

           A                                                     i     II       H          khalkon iso merase 5 OH   O

                                                                                  OH    O    H

                                                                 Flavon                                                         OH

        5 II        II

          OH       O

                      O-Glukose                      CH                            OH                 O

                 apiose

                                 O

                                                                                   I     II        OH

            OH     O

                          I      II

                               OH     O

                               Apiin                                                      dihidrokalemferd erol

 

             OH

             HO                                  HO               O  ₂

                  HO

                                      O                                                                                                     OH

                                                              OH

     I                                                       I

                                    OH                                                                 OH

    Taksifolin

                                                                                                                                                                                    OH

                                                                  OH                                                      OH      HO             O

                       HO             O                                      HO               O

                                                                                                                               OH                                                OH

                                                                                                                                                                    OH

  OH                     I         II    OH                                  I

           OH       O                                        OH

                            Koteklin                                               Kuesitin                                             Sianidin

Senyawa Khalkon

            Polihidroksi khalkon terdapat dalam sejumlah tanaman, namun terdistribusinya di alam tidak lazim. Alasan pokok bahwa khalkon cepat mengalami isomerisasi menjadi flavanon dalam satuan keseimbangan,

                                                                   3

                                                          2                4

                          3                                                 5

4                        2                             6

                                     C

                 5                                        

                          6                        O

merein : 2’, 3,4’, 3,4 –penta OH (4’-glukosida)

koreopsin : 2’,4,3,4-tetra OH (4’-glukosida)

Stillopsin : 2,4, ‘5’, 3,4-penta OH (?-glukosida)

Lanseolin : 2’, 4’, 3,4 –tetra OH-3’-OMe (?-lukosida)

Bila khalkon 2’,6 –dihidroksilasi, isomer flavanon mengikat 5-gugus hidroksil, dan stabilisasi mempengaruhi ikatan hydrogen 4-karbonil-5-hidroksil maka menyebabkan keseimbangan khalkon-flavanon condong ke arah flavanon. Hingga, khalkon yang terdapat di alam memiliki gugus 2,4’-hidroksil atau gugus 2’-hidroksi-6’-glikosilokasi.

            Pada gambar di atas menunjukkan beberapa khalkon yang terdapat dalam tanaman, terutama sebagai pigmen daun bunga berwarna kuning, dalam kebanyakan terdapat dalam tanaman Heliantheaetribe, Coreopsidinae subtribe dan famili Compositae. Dalam bisiklis khalkon dan hidrokhalkon gugus hidroksil tetap terikat pada cincin-A.

A - COCH₂CH₂ – B                                              Hidrokhalkon

A – COCH₂CHOH – B                                          Flavanon , Khalkon

A -  COCH₂CO – B                                               Flavon

A – COCOCH₂ – B                                               Auron

A – CH₂COCO – B                                               Antosianin

A – COCHCHOH – B                                           3 – hidroksi flavanon

             OH

A – COCOCH – B                                                 Flavanol

             OH

Senyawa Dihidrokhalkon

            Meskipun dihidrokhalkon jarang terdapat di alam, namun satu senyawa yang penting yaitu phlorizin merupakan konstituen umum famili Rosaceae juga terdapat dalam jenis buah-buahan seperti apel dan pear. Phlorizin telah lama dikenal dalam bidang farmasi, ia memiliki kesanggupan menghasilkan kondisi seperti diabetes.

            Phlorizin merupakan β-D-glukosida phloretin. Phloretin mudah terurai oleh alkali kuat menjadi phloroglusinol dan asam p-hidroksihidrosinamat (asam phloretrat). Jika glukosida phlorizin dipecah dengan alkali dengan cara yang sama, maka ternyata sisa glukosa tidak dapat terlepas dan dihasilkan phloroglusinol β-O-glukosida. Akhirnya, kedudukan sisa glukosa yang dibentuk oleh reaksi ditunjukkan dalam persamaan 1 ; interaksi gugus asetoksil dengan satuan –COCH₂CH₂Ar menunjukkan bahwa satuan glukosa harus terikat pada kedudukan -2’ dalam phlorizin. Glikosilasi gugus hidroksil ortho terhadap gugus karbonil di alam adalah tidak umum, hal ini terutama karena ikatan hydrogen yang efektif antara –OH dan O=C. Adanya gugus-gugus hidroksil pada kedudukan -2,6 relatif terhadap gugus karbonil mengakibatkan satu dari padanya reaktif dan dapat terjadi glikolisasi.

Florizin                                              Floretin + D-glukosa

                                                            â   N₂OH

                                                  OH           OH

                                                                           +  OH                  CH₂CH₂COOH

                                                           OH                             asam floretat

OH            O

OH

OH

tri-o-metil florizin

                                                                                     

                                                                                                                                                           

                                        

                                                                                                           

   

Florizin adalah

                          OH           OH

                                                                                                 OH      

                                             COCH₂CH₂                            

                                     O – C₆H₁₁O₅D – glukosida

                                     

Senyawa Flavanon

            Flavanon (biasanya sebagai glikosida) terdistribusi luas di alam. Flavanon terdapat dalam kayu, daun dan bunga. Flavanon glikosida merupakan konstituen utama dari tanaman genus Prunus (fam. Rosaceae) dan buah jeruk; dua glikosida yang paling lazim adalah neringenin dan hesperetin, terdapat dalam buah anggur dan jeruk.

            Penentuan struktur flavanon cepat dilakukan berdasarkan metoda klasik. Polihidroksiflavanon mudah dikenal dengan terbentuknya warna merah, lembayung, bila flavanon direduksi dengan magnesium dalam asam klorida dalam larutan etanol. Persoalan dasar dalam menentukan struktur flavanon adalah (a) posisi ikatan sisa gula, jika senyawa merupakan glikosada; dan (b) posisi gugus inti hidroksil dan metoksi cincin –A dan –B.

            Flavanon dan khalkon dipecah oleh hidrolisis alkalis menjai turunan asam benzoate yang terdiri cincin –B dan tergantung pada kondisi, fenol yang terdapat pada cincin –A (missal phloroglusinol) atau menjadi asetofenon yang sesuai.

 

                                                 OH                             HO             OH                         OH

                            _O                                                                                          +

    HO                                            50% KOH                               COCH₃

 

                                                                                                                                      COOH

                          O

            Liquiritigenin

 

                                                 OH                             HO                                       OH        

                            _O                                                                         CH₃=CHCOOH +

    HO                                     OCH₃       30%      CH₃O

                                                                NaOH

                                                                                                                                            OH

               OH    O

            Homoeridiktiol                                                                      asam ferurat

            Cara lain yang berguna untuk menentukan struktur flavanon adalah melibatkan dehidrogenasi ikatan -2,3, yang memberikan flavon. Karena flavanon sering sukar disintesis sedangkan tidak ada masalah untuk flavon, maka prosedur ini sangat berharga.                                                                                                            

                                                                                         OH

 

                                                 OH                       CH₃O                ^O      OCH₃

                            _O                                                                                         

CH₃O                                      OCH₃        I₂                     

                                                              NaOAc                 OH     O

                                                                                                                                     

               OH     O

            Liquiritigenin

            Metoda klasik (yaitu, degradasi, interkonversi, sintesis) untuk menentukan struktur flavanoid sekarang telah digantikan dengan prosedur diagnosa fisika, dalam hal ini resonansi magnetic inti. Proton pada posisi -2 dan -3 menunjukkan pergeseran kimia yang karateristik dan bentuk penggabungan yang dapat membedakan struktur flavanon dengan flavon khalkon, dan sebagainya. Bentuk aromatic tersubstitusi biasanya dapat dikenal dengan pergeseran kimia dan bentuk penggabungan (penggabungan 0-, m atau p) proton-proton cincin A dan –B.

             

Senyawa Flavon

                    Metilasi  (dengan metil sulfat dan kalsium karbonat dalam aston) terhadap resin kotor dari X presisi menghasilkan sejumlah senyawa flavanoid. Salah satu  dari padanya  adalah  4’,5,7 – trimetoksi flavon. Reduksi flavon dengan natrium  dan etanol dalam cairan amonia  dan metilasi fenol yang  diperoleh menghasilkan  senyawa yang dikenal  1-p-metoksifenil-3-(2,4,6-trimetoksifenil)-propana.

                       5,7 OH

                        Flavon                                           Khristin

5,7,4’ OH                5,7,4’5’OH

                       Apigenin                                        Luteolin

Senyawa Flavanol (3-hidrosiflavon)

                  Flavanol lazim sebagai konstituen tanaman yang tinggi, dan terdapat dalam berbagai bentuk terhidroksilasi. Flavanol alami yang paling sederhana adalah galangin 3,5,7-tri-hidroksiflavon.

                             

3,5,7 –OH                                                3,5,7,4’ -OH

Galangin                                       Kaempfenol

                         (Flavanol alam)

Senyawa Antosianidin dan proantosianidin

                Senyawa flavanoid alam yang paling menyolok adalah antosianin, yang merupakan pembentuk dasar pigmen warna merah, ungu, dan biru pada tanaman. Antosianin adalah glikosida antosianidin, yaitu garam polihidroksiflavilium (2-arilbenzopirilium). Sebagaian besar antosianin alam adalah glikosida

3,5,7,4’-OH                  R = R’ = H  , pelargonidin

        3’=R, 5’=R’                                  R = H, R’ = OH        , sianidin

R – R’ = OH              , delpenidin

R = H, R’ = OCH₃     , peonidin

R = R’ = )CH₃            , maluidin

 (Antosianidin alam)

                Antosianidin juga dibentuk bila flavon -3,4-diol dipanaskan pada kondisi asam kuat. Reaksi sangat kompleks dan hasil yang diperoleh berupa garam flavilium rendah, dan perlu dicatat bahwa reaksi meliputi oksidasi. Untuk dehidrasi sederhana flavanandiol, diperoleh 3-flavon-3-ol bukan antosianidin.

 

    -------------------       -H₂O

Leukosianidin hidrat                                 Leukosianidin

3,4,5,7,4’5’-OH                                      3,5,7,4’,5’ -OH

                                                                 

                              3,5,7,4’,5’ -OH                                  

Sianidin (Katiro)

Molecular structure of the flavone backbone (2-phenyl-1,4-benzopyrone)

The term flavonoid refers to a class of plant secondary metabolites. According to the IUPAC nomenclature, they can be classified into:

• flavonoids, derived from the 2-phenylchromone (2-phenyl-1,4-benzopyrone) structure
• isoflavonoids, derived from the 3-phenylchromone (3-phenyl-1,4-benzopyrone) structure
• neoflavonoids, derived from the 4-phenylcoumarine (4-phenyl-1,2-benzopyrone) structure.

Flavonoids are most commonly known for their antioxidant activity. Flavonoids are also commonly referred to as bioflavonoids in the media – these terms are equivalent and nterchangeable, since all flavonoids are biological in origin.

Biosynthesis

Flavonoids are synthesized by the phenylpropanoid pathway in which the amino acid phenylalanine is used to produce 4-coumaryl-CoA. This can be combined with malonyl-CoA to yield the true backbone of flavonoids, a group of compounds called chalcones. Ring-closure of these compounds results in the familiar form of flavonoids, a three-ringed structure (polyphenols). The metabolic pathway continues through a series of enzymatic modifications to yield flavanones → dihydroflavonols → anthocyanins. Along this pathway many products can be formed, including the flavonols, flavan-3-ols, proanthocyanidins (tannins) and a host of other polyphenolics.

[edit] Biological effects

Flavonoids are widely distributed in plants fulfilling many functions including producing yellow or red/blue pigmentation in flowers and protection from attack by microbes and insects. The widespread distribution of flavonoids, their variety and their relatively low toxicity compared to other active plant compounds (for instance alkaloids) mean that many animals, including humans, ingest significant quantities in their diet. Flavonoids have been found in high concentrations in butterflies and moths sequestered from dietary intake at the larval stage and then stored in adult tissues.

Flavonoids have been referred to as "nature's biological response modifiers" because of strong experimental evidence of their inherent ability to modify the body's reaction to allergens, viruses, and carcinogens. They show anti-allergic, anti-inflammatory^[1] , anti-microbial and anti-cancer activity. In addition, flavonoids act as powerful antioxidants, protecting against oxidative and free radical damage.

Consumers and food manufacturers have become interested in flavonoids for their medicinal properties, especially their potential role in the prevention of cancers and cardiovascular disease. The beneficial effects of fruit, vegetables, and tea or even red wine have been attributed to flavonoid compounds rather than to known nutrients and vitamins.

[edit] Important flavonoids

[edit] Quercetin

Quercetin is a flavonoid and more specifically a flavonol (see below), that constitutes the aglycone of the glycoside rutin. In studies, quercetin is found to be the most active of the flavonoids, and many medicinal plants owe much of their activity to their high quercetin content. Quercetin has demonstrated significant anti-inflammatory activity because of direct inhibition of several initial processes of inflammation. For example, it inhibits both the production and release of histamine and other allergic/inflammatory mediators. In addition, it exerts potent antioxidant activity and vitamin C-sparing action.

[edit] Epicatechin

Epicatechin improves blood flow and thus seems good for cardiac health. Cocoa, the major ingredient of dark chocolate, contains relatively high amounts of epicatechin and has been found to have nearly twice the antioxidant content of red wine and up to three times that of green tea.^[2]

[edit] Oligomeric proanthocyanidins

Proanthocyanidins extracts demonstrate a wide range of pharmacological activity. Their effects include increasing intracellular vitamin C levels, decreasing capillary permeability and fragility, scavenging oxidants and free radicals, and inhibiting destruction of collagen, the most abundant protein in the body.

[edit] Important dietary sources

Good sources of flavonoids include all citrus fruits, berries, onions, parsley, legumes, green tea, red wine, seabuckthorn, and dark chocolate (that with a cocoa content of seventy percent or greater).

[edit] Citrus

The citrus bioflavonoids include hesperidin, quercetin, rutin (a sugar of quercetin), and tangeritin. In addition to possessing antioxidant activity and an ability to increase intracellular levels of vitamin C, rutin and hesperidin exert beneficial effects on capillary permeability and blood flow. They also exhibit some of the anti-allergy and anti-inflammatory benefits of quercetin. Quercetin can also inhibit reverse transcriptase, part of the replication process of retroviruses (Spedding et al. 1989). The therapeutical relevance of this inhibition has not been established. Hydroxyethylrutosides (HER) have been used in the treatment of capillary permeability, easy bruising, hemorrhoids, and varicose veins.

[edit] Green Tea

Green tea polyphenols are potent antioxidant compounds that have demonstrated greater antioxidant protection than vitamins C and E. Green tea may also increase the activity of antioxidant enzymes. Green tea polyphenols may inhibit cancer by blocking the formation of cancer-causing compounds and suppressing the activation of carcinogens. The major polyphenols in green tea are flavonoids (catechin, epicatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate(EGCG), and proanthocyanidins).

Though both green tea and black tea are derived from the same plant (Camellia sinensis), they possess different antioxidants. In producing black tea the leaves are allowed to oxidize, during which enzymes present in the tea convert many polyphenols to larger molecules with different biological effects. However, green tea is produced by lightly steaming the fresh-cut leaf, which inactivates these enzymes, and oxidation does not occur.

[edit] Availability through microorganisms

A number of recent research articles have demonstrated the efficient production of flavonoid molecules from recombinant microorganisms. Such an approach opens the possibility of readily producing these compounds using renewable feedstocks and thus increasing the availability of rare flavonoid molecules for human and animal feed through dietary supplements. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

[edit] Subgroups

Over 5000 naturally occurring flavonoids have been characterized from various plants. They have been classified according to their chemical structure, and are usually subdivided into 6 subgroups^[3]:

• Flavones use the 2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Luteolin, Apigenin, Tangeritin

• Flavonols use the 3-hydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Quercetin, Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin, Pachypodol, Rhamnazin

• Flavanones use the 2,3-dihydro-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Hesperetin, Naringenin, Eriodictyol

• Flavan-3-ols use the 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-phenyl-benzopyran skeleton:

Examples: Catechins (Catechin (C), Gallocatechin (GC), Catechin 3-gallate (Cg), Gallocatechin 3-gallate (GCg)), Epicatechins (Epicatechin (EC), Epigallocatechin (EGC), Epicatechin 3-gallate (ECg), Epigallocatechin 3-gallate (EGCg)), Theaflavins (Theaflavin, Theaflavin 3-gallate, Theaflavin 3'-gallate, Theaflavin 3,3'-digallate), Thearubigins

• Isoflavones use the 3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Genistein, Daidzein, Glycitein

• Anthocyanidins.

Examples: Cyanidin, Delphinidin, Malvidin, Pelargonidin, Peonidin, Petunidin

FLAVANOID

            Flavanoid terdapat secara universal pada tanaman sebagai kelompok tunggal senyawa cincin oksigen yang terbesar. Tidak ada benda yang begitu mencolok seperti flavanoid yang memberikan konstribusi keindahan dan kesemarakan pada bunga dan buah-buahan di alam.

Kegunaan Flavanoid

            Flavanoid secara luas digunakan oleh tumbuhan dalam banyak fungsi termasuk menghasilkan pigmen kuning atau merah/biru pada bunga dan melindungi dari serangan mikroba dan serangga. Distribusi yang meluas dari flavanoid, variasi dan toksisitasnya relative rendah dibandingkan komponen tumbuhan yang lain (untuk alkaloid). Flavanoid menunjukkan aktivitas anti alergi, antiinflamasi, anti mikroba dan anti kanker. Sebagai tambahan, flavanoid juga menunjukkan aktivitas yang kuat sebagai anti oksidan, melindungi dari oksidasi dan kerusakan radikal bebas.

            Konsumen dan pabrik makanan telah tertarik pada flavanoid karena sifat pengobatan/medikasinya, khususnya flavanoid potensial dalam mencegah kanker dan penyakit kardiovaskuler. Juga digunakan sebagai nutrient dan vitamin.

Struktur Dasar Flavanoid

            Senyawa flavanoid adalah senyawa yang mengandung cis terdiri atas dua inti fenolat yang dihubungkan dengan tiga satuan karbon. Cincin A memiliki karateristik bentuk hidroksilasi phloroglusinol atau resorsinol, dan cincin B, biasanya 4-,3,4- atau 3,4,5-terhedroksilasi.

 

       C – C - C                     

Kerangka dasar flavanoid

 

    C­₆(A) – C₃               

                   OH

Struktur dasar flavanoid

Stereokimia Senyawa Flavanoid

            Flavon dan khalkon tidak memiliki atom karbon asimetri hingga tidak ada masalah stereokimia. Flavanon mengandung satu pusat asimetri dan dapat berada dalam bentuk (+) dan (-). Kebanyakan flavanon alam adalah putar kiri dan memiliki konfigurasi –S. Stereokimia flavanon dan 3-hidroksiflavanon (dihidroflavanol) telah ditentukan dengan metoda dalam mana stereokimia katekhin terlibat. (+) –Katekhin dan (-) –epikatekhin adalah diastereomer berbeda dalam kedudukan gugus 2–aril dan 3-hidroksil.

            Struktur katekhin telah ditentukan dengan metoda konvensional : (a) peleburan alkali menghasilkan phloroglusinol dan asam 3,4-dihidrobenzoat (asam protokatekuat); dan (b) reduksi katekhin tetrametil eter, diikuti dengan metilasi fenol yang dihasilkan, diperoleh 1-(2,4,6-trimetoksifenil) -3-(3,4-dimetoksifenil) propane. Meskipun pengamatan tersebut dapat dibantu oleh tiga struktur namun struktur flavan epikatekhin dibuktikan berdasarkan pembuatannya (sebagai bentuk (±) secara reduksi katalitik sianidin klorida).

Mekanisme dasar biosintesis senyawa Flavanoid

            Tahapan dasar yaitu tiga unit asetat yang tergabung pada cincin A dan fragmen P-koumaril –CoA yang akan berkondensasi dengan tiga unit malonil Ko-A sehingga menghasilkan khalkon yang merupakan zat antara pertama yang teridentifikasi. Khalkon akan mengalami hidroksilasi dengan gugus-gugus hidroksi yang dikonversikan ke 5,7-dihidroksi flavanoid (flavanon) dengan bantuan enzim khalkon isomerase. Flavanon akan mengalami hidroksilasi pada C­₃ dan menghasilkan dihidrokaempferol secara stereospesifik yang dikatalisis oleh suatu oksigenasi yang spesifik. Dihidrokaempferol merupakan prekusor yang sangat bagus dan berperan penting dalam pembentukan metabolit-metabolit lainnya seperti katekhin, sianidin dan kuersitin.

Tahapan Biosintesa Flavanoid

                                                                                                                          

Fenilalanin                                                                                                                            OH

                                                                  OH                                                   SCOA

                                                                                                   CH₂                         II                                          

Asam sinimat                                                         HO₂C              COSCOA       O

                                COA.S                                                                                 II

                                                            Malonil-CoA                                   O                                          OH

                                           II

                                           O                                                       OH                   HO               OH

                                P-KUMARIL-CoA                               HO             O                             H₂O           4            2

                                                                                       2              3

        HO        O                                                          3                                                I      II

           A                                                     i     II       H          khalkon iso merase 5 OH   O

                                                                                  OH    O    H

                                                                 Flavon                                                         OH

        5 II        II

          OH       O

                      O-Glukose                      CH                            OH                 O

                 apiose

                                 O

                                                                                   I     II        OH

            OH     O

                          I      II

                               OH     O

                               Apiin                                                      dihidrokalemferd erol

 

             OH

             HO                                  HO               O  ₂

                  HO

                                      O                                                                                                     OH

                                                              OH

     I                                                       I

                                    OH                                                                 OH

    Taksifolin

                                                                                                                                                                                    OH

                                                                  OH                                                      OH      HO             O

                       HO             O                                      HO               O

                                                                                                                               OH                                                OH

                                                                                                                                                                    OH

  OH                     I         II    OH                                  I

           OH       O                                        OH

                            Koteklin                                               Kuesitin                                             Sianidin

Senyawa Khalkon

            Polihidroksi khalkon terdapat dalam sejumlah tanaman, namun terdistribusinya di alam tidak lazim. Alasan pokok bahwa khalkon cepat mengalami isomerisasi menjadi flavanon dalam satuan keseimbangan,

                                                                   3

                                                          2                4

                          3                                                 5

4                        2                             6

                                     C

                 5                                        

                          6                        O

merein : 2’, 3,4’, 3,4 –penta OH (4’-glukosida)

koreopsin : 2’,4,3,4-tetra OH (4’-glukosida)

Stillopsin : 2,4, ‘5’, 3,4-penta OH (?-glukosida)

Lanseolin : 2’, 4’, 3,4 –tetra OH-3’-OMe (?-lukosida)

Bila khalkon 2’,6 –dihidroksilasi, isomer flavanon mengikat 5-gugus hidroksil, dan stabilisasi mempengaruhi ikatan hydrogen 4-karbonil-5-hidroksil maka menyebabkan keseimbangan khalkon-flavanon condong ke arah flavanon. Hingga, khalkon yang terdapat di alam memiliki gugus 2,4’-hidroksil atau gugus 2’-hidroksi-6’-glikosilokasi.

            Pada gambar di atas menunjukkan beberapa khalkon yang terdapat dalam tanaman, terutama sebagai pigmen daun bunga berwarna kuning, dalam kebanyakan terdapat dalam tanaman Heliantheaetribe, Coreopsidinae subtribe dan famili Compositae. Dalam bisiklis khalkon dan hidrokhalkon gugus hidroksil tetap terikat pada cincin-A.

A - COCH₂CH₂ – B                                              Hidrokhalkon

A – COCH₂CHOH – B                                          Flavanon , Khalkon

A -  COCH₂CO – B                                               Flavon

A – COCOCH₂ – B                                               Auron

A – CH₂COCO – B                                               Antosianin

A – COCHCHOH – B                                           3 – hidroksi flavanon

             OH

A – COCOCH – B                                                 Flavanol

             OH

Senyawa Dihidrokhalkon

            Meskipun dihidrokhalkon jarang terdapat di alam, namun satu senyawa yang penting yaitu phlorizin merupakan konstituen umum famili Rosaceae juga terdapat dalam jenis buah-buahan seperti apel dan pear. Phlorizin telah lama dikenal dalam bidang farmasi, ia memiliki kesanggupan menghasilkan kondisi seperti diabetes.

            Phlorizin merupakan β-D-glukosida phloretin. Phloretin mudah terurai oleh alkali kuat menjadi phloroglusinol dan asam p-hidroksihidrosinamat (asam phloretrat). Jika glukosida phlorizin dipecah dengan alkali dengan cara yang sama, maka ternyata sisa glukosa tidak dapat terlepas dan dihasilkan phloroglusinol β-O-glukosida. Akhirnya, kedudukan sisa glukosa yang dibentuk oleh reaksi ditunjukkan dalam persamaan 1 ; interaksi gugus asetoksil dengan satuan –COCH₂CH₂Ar menunjukkan bahwa satuan glukosa harus terikat pada kedudukan -2’ dalam phlorizin. Glikosilasi gugus hidroksil ortho terhadap gugus karbonil di alam adalah tidak umum, hal ini terutama karena ikatan hydrogen yang efektif antara –OH dan O=C. Adanya gugus-gugus hidroksil pada kedudukan -2,6 relatif terhadap gugus karbonil mengakibatkan satu dari padanya reaktif dan dapat terjadi glikolisasi.

Florizin                                              Floretin + D-glukosa

                                                            â   N₂OH

                                                  OH           OH

                                                                           +  OH                  CH₂CH₂COOH

                                                           OH                             asam floretat

OH            O

OH

OH

tri-o-metil florizin

                                                                                     

                                                                                                                                                           

                                        

                                                                                                           

   

Florizin adalah

                          OH           OH

                                                                                                 OH      

                                             COCH₂CH₂                            

                                     O – C₆H₁₁O₅D – glukosida

                                     

Senyawa Flavanon

            Flavanon (biasanya sebagai glikosida) terdistribusi luas di alam. Flavanon terdapat dalam kayu, daun dan bunga. Flavanon glikosida merupakan konstituen utama dari tanaman genus Prunus (fam. Rosaceae) dan buah jeruk; dua glikosida yang paling lazim adalah neringenin dan hesperetin, terdapat dalam buah anggur dan jeruk.

            Penentuan struktur flavanon cepat dilakukan berdasarkan metoda klasik. Polihidroksiflavanon mudah dikenal dengan terbentuknya warna merah, lembayung, bila flavanon direduksi dengan magnesium dalam asam klorida dalam larutan etanol. Persoalan dasar dalam menentukan struktur flavanon adalah (a) posisi ikatan sisa gula, jika senyawa merupakan glikosada; dan (b) posisi gugus inti hidroksil dan metoksi cincin –A dan –B.

            Flavanon dan khalkon dipecah oleh hidrolisis alkalis menjai turunan asam benzoate yang terdiri cincin –B dan tergantung pada kondisi, fenol yang terdapat pada cincin –A (missal phloroglusinol) atau menjadi asetofenon yang sesuai.

 

                                                 OH                             HO             OH                         OH

                            _O                                                                                          +

    HO                                            50% KOH                               COCH₃

 

                                                                                                                                      COOH

                          O

            Liquiritigenin

 

                                                 OH                             HO                                       OH        

                            _O                                                                         CH₃=CHCOOH +

    HO                                     OCH₃       30%      CH₃O

                                                                NaOH

                                                                                                                                            OH

               OH    O

            Homoeridiktiol                                                                      asam ferurat

            Cara lain yang berguna untuk menentukan struktur flavanon adalah melibatkan dehidrogenasi ikatan -2,3, yang memberikan flavon. Karena flavanon sering sukar disintesis sedangkan tidak ada masalah untuk flavon, maka prosedur ini sangat berharga.                                                                                                            

                                                                                         OH

 

                                                 OH                       CH₃O                ^O      OCH₃

                            _O                                                                                         

CH₃O                                      OCH₃        I₂                     

                                                              NaOAc                 OH     O

                                                                                                                                     

               OH     O

            Liquiritigenin

            Metoda klasik (yaitu, degradasi, interkonversi, sintesis) untuk menentukan struktur flavanoid sekarang telah digantikan dengan prosedur diagnosa fisika, dalam hal ini resonansi magnetic inti. Proton pada posisi -2 dan -3 menunjukkan pergeseran kimia yang karateristik dan bentuk penggabungan yang dapat membedakan struktur flavanon dengan flavon khalkon, dan sebagainya. Bentuk aromatic tersubstitusi biasanya dapat dikenal dengan pergeseran kimia dan bentuk penggabungan (penggabungan 0-, m atau p) proton-proton cincin A dan –B.

             

Senyawa Flavon

                    Metilasi  (dengan metil sulfat dan kalsium karbonat dalam aston) terhadap resin kotor dari X presisi menghasilkan sejumlah senyawa flavanoid. Salah satu  dari padanya  adalah  4’,5,7 – trimetoksi flavon. Reduksi flavon dengan natrium  dan etanol dalam cairan amonia  dan metilasi fenol yang  diperoleh menghasilkan  senyawa yang dikenal  1-p-metoksifenil-3-(2,4,6-trimetoksifenil)-propana.

                       5,7 OH

                        Flavon                                           Khristin

5,7,4’ OH                5,7,4’5’OH

                       Apigenin                                        Luteolin

Senyawa Flavanol (3-hidrosiflavon)

                  Flavanol lazim sebagai konstituen tanaman yang tinggi, dan terdapat dalam berbagai bentuk terhidroksilasi. Flavanol alami yang paling sederhana adalah galangin 3,5,7-tri-hidroksiflavon.

                             

3,5,7 –OH                                                3,5,7,4’ -OH

Galangin                                       Kaempfenol

                         (Flavanol alam)

Senyawa Antosianidin dan proantosianidin

                Senyawa flavanoid alam yang paling menyolok adalah antosianin, yang merupakan pembentuk dasar pigmen warna merah, ungu, dan biru pada tanaman. Antosianin adalah glikosida antosianidin, yaitu garam polihidroksiflavilium (2-arilbenzopirilium). Sebagaian besar antosianin alam adalah glikosida

3,5,7,4’-OH                  R = R’ = H  , pelargonidin

        3’=R, 5’=R’                                  R = H, R’ = OH        , sianidin

R – R’ = OH              , delpenidin

R = H, R’ = OCH₃     , peonidin

R = R’ = )CH₃            , maluidin

 (Antosianidin alam)

                Antosianidin juga dibentuk bila flavon -3,4-diol dipanaskan pada kondisi asam kuat. Reaksi sangat kompleks dan hasil yang diperoleh berupa garam flavilium rendah, dan perlu dicatat bahwa reaksi meliputi oksidasi. Untuk dehidrasi sederhana flavanandiol, diperoleh 3-flavon-3-ol bukan antosianidin.

 

    -------------------       -H₂O

Leukosianidin hidrat                                 Leukosianidin

3,4,5,7,4’5’-OH                                      3,5,7,4’,5’ -OH

                                                                 

                              3,5,7,4’,5’ -OH                                  

Sianidin (Katiro)

Molecular structure of the flavone backbone (2-phenyl-1,4-benzopyrone)

The term flavonoid refers to a class of plant secondary metabolites. According to the IUPAC nomenclature, they can be classified into:

• flavonoids, derived from the 2-phenylchromone (2-phenyl-1,4-benzopyrone) structure
• isoflavonoids, derived from the 3-phenylchromone (3-phenyl-1,4-benzopyrone) structure
• neoflavonoids, derived from the 4-phenylcoumarine (4-phenyl-1,2-benzopyrone) structure.

Flavonoids are most commonly known for their antioxidant activity. Flavonoids are also commonly referred to as bioflavonoids in the media – these terms are equivalent and nterchangeable, since all flavonoids are biological in origin.

Biosynthesis

Flavonoids are synthesized by the phenylpropanoid pathway in which the amino acid phenylalanine is used to produce 4-coumaryl-CoA. This can be combined with malonyl-CoA to yield the true backbone of flavonoids, a group of compounds called chalcones. Ring-closure of these compounds results in the familiar form of flavonoids, a three-ringed structure (polyphenols). The metabolic pathway continues through a series of enzymatic modifications to yield flavanones → dihydroflavonols → anthocyanins. Along this pathway many products can be formed, including the flavonols, flavan-3-ols, proanthocyanidins (tannins) and a host of other polyphenolics.

[edit] Biological effects

Flavonoids are widely distributed in plants fulfilling many functions including producing yellow or red/blue pigmentation in flowers and protection from attack by microbes and insects. The widespread distribution of flavonoids, their variety and their relatively low toxicity compared to other active plant compounds (for instance alkaloids) mean that many animals, including humans, ingest significant quantities in their diet. Flavonoids have been found in high concentrations in butterflies and moths sequestered from dietary intake at the larval stage and then stored in adult tissues.

Flavonoids have been referred to as "nature's biological response modifiers" because of strong experimental evidence of their inherent ability to modify the body's reaction to allergens, viruses, and carcinogens. They show anti-allergic, anti-inflammatory^[1] , anti-microbial and anti-cancer activity. In addition, flavonoids act as powerful antioxidants, protecting against oxidative and free radical damage.

Consumers and food manufacturers have become interested in flavonoids for their medicinal properties, especially their potential role in the prevention of cancers and cardiovascular disease. The beneficial effects of fruit, vegetables, and tea or even red wine have been attributed to flavonoid compounds rather than to known nutrients and vitamins.

[edit] Important flavonoids

[edit] Quercetin

Quercetin is a flavonoid and more specifically a flavonol (see below), that constitutes the aglycone of the glycoside rutin. In studies, quercetin is found to be the most active of the flavonoids, and many medicinal plants owe much of their activity to their high quercetin content. Quercetin has demonstrated significant anti-inflammatory activity because of direct inhibition of several initial processes of inflammation. For example, it inhibits both the production and release of histamine and other allergic/inflammatory mediators. In addition, it exerts potent antioxidant activity and vitamin C-sparing action.

[edit] Epicatechin

Epicatechin improves blood flow and thus seems good for cardiac health. Cocoa, the major ingredient of dark chocolate, contains relatively high amounts of epicatechin and has been found to have nearly twice the antioxidant content of red wine and up to three times that of green tea.^[2]

[edit] Oligomeric proanthocyanidins

Proanthocyanidins extracts demonstrate a wide range of pharmacological activity. Their effects include increasing intracellular vitamin C levels, decreasing capillary permeability and fragility, scavenging oxidants and free radicals, and inhibiting destruction of collagen, the most abundant protein in the body.

[edit] Important dietary sources

Good sources of flavonoids include all citrus fruits, berries, onions, parsley, legumes, green tea, red wine, seabuckthorn, and dark chocolate (that with a cocoa content of seventy percent or greater).

[edit] Citrus

The citrus bioflavonoids include hesperidin, quercetin, rutin (a sugar of quercetin), and tangeritin. In addition to possessing antioxidant activity and an ability to increase intracellular levels of vitamin C, rutin and hesperidin exert beneficial effects on capillary permeability and blood flow. They also exhibit some of the anti-allergy and anti-inflammatory benefits of quercetin. Quercetin can also inhibit reverse transcriptase, part of the replication process of retroviruses (Spedding et al. 1989). The therapeutical relevance of this inhibition has not been established. Hydroxyethylrutosides (HER) have been used in the treatment of capillary permeability, easy bruising, hemorrhoids, and varicose veins.

[edit] Green Tea

Green tea polyphenols are potent antioxidant compounds that have demonstrated greater antioxidant protection than vitamins C and E. Green tea may also increase the activity of antioxidant enzymes. Green tea polyphenols may inhibit cancer by blocking the formation of cancer-causing compounds and suppressing the activation of carcinogens. The major polyphenols in green tea are flavonoids (catechin, epicatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate(EGCG), and proanthocyanidins).

Though both green tea and black tea are derived from the same plant (Camellia sinensis), they possess different antioxidants. In producing black tea the leaves are allowed to oxidize, during which enzymes present in the tea convert many polyphenols to larger molecules with different biological effects. However, green tea is produced by lightly steaming the fresh-cut leaf, which inactivates these enzymes, and oxidation does not occur.

[edit] Availability through microorganisms

A number of recent research articles have demonstrated the efficient production of flavonoid molecules from recombinant microorganisms. Such an approach opens the possibility of readily producing these compounds using renewable feedstocks and thus increasing the availability of rare flavonoid molecules for human and animal feed through dietary supplements. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

[edit] Subgroups

Over 5000 naturally occurring flavonoids have been characterized from various plants. They have been classified according to their chemical structure, and are usually subdivided into 6 subgroups^[3]:

• Flavones use the 2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Luteolin, Apigenin, Tangeritin

• Flavonols use the 3-hydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Quercetin, Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin, Pachypodol, Rhamnazin

• Flavanones use the 2,3-dihydro-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Hesperetin, Naringenin, Eriodictyol

• Flavan-3-ols use the 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-phenyl-benzopyran skeleton:

Examples: Catechins (Catechin (C), Gallocatechin (GC), Catechin 3-gallate (Cg), Gallocatechin 3-gallate (GCg)), Epicatechins (Epicatechin (EC), Epigallocatechin (EGC), Epicatechin 3-gallate (ECg), Epigallocatechin 3-gallate (EGCg)), Theaflavins (Theaflavin, Theaflavin 3-gallate, Theaflavin 3'-gallate, Theaflavin 3,3'-digallate), Thearubigins

• Isoflavones use the 3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one skeleton:

Examples: Genistein, Daidzein, Glycitein

• Anthocyanidins.

Examples: Cyanidin, Delphinidin, Malvidin, Pelargonidin, Peonidin, Petunidin